Le virus pêché dans un étang guérit l’homme mortel infection résistante aux antibiotiques

Micrographie électronique à transmission de plusieurs bactériophages fixés à une paroi cellulaire bactérienne.Micrographie électronique agrandissement / transmission de multiples bactériophages attachés à une paroi cellulaire bactérienne.Dr Graham Beards

En 2012, un médecin du Connecticut âgé de 76 ans a été opéré pour réparer renflement menaçant le pronostic vital de son arc aortique – le pli imposant qui accroche l’artère massive autour du cœur, acheminant le sang oxygéné à la fois vers le haut et vers le bas. Les chirurgiens ont utilisé avec succès un produit synthétique greffer pour soutenir le conduit vital. Mais peu après, un tenace film de bactérie Pseudomonas aeruginosa résistante aux médicaments, formé sur la greffe.

Le médecin a passé les quatre années suivantes à lutter contre l’infection, entrer et sortir de l’hôpital. Ses chirurgiens et médecins � Yale l’a jugé trop risqué pour une autre opération et l’a mis sur méga-doses d’antibiotiques, prescrites indéfiniment. Les drogues pas pu éliminer l’infection, ils l’ont simplement suffisamment repoussée pour empêchez-le de le tuer. Mais l’inflammation chronique qui a suivi pris son propre péage. Son équipe de médecins a commencé à inquiéter son système immunitaire système ébrécher son aorte. Avec de sombres perspectives, le homme a accepté en 2016 un traitement expérimental: un virus qui les chercheurs avaient pêché dans un étang proche.

Le pari viral a porté ses fruits. L’infection disparut et il s’en alla antibiotiques, selon une étude de cas publiée récemment par le Les chercheurs et médecins de Yale dans le journal Evolution, Medicine, et santé publique.

Phages pour les âges

Le cas est une victoire clinique pour l’utilisation de virus lorsque des antibiotiques ne pas tuer les bactéries. C’est une idée qui existe depuis décennies. Les virus qui infectent et tuent exclusivement les bactéries – appelés �Bactériophages» ou simplement «phages» – ont été utilisés dans l’ex-Union soviétique républiques et certaines régions d’Europe de l’Est pendant près d’un siècle. Les phages tuent de la même manière que beaucoup de virus; un phage infecte un hôte cellule usurpe sa machinerie cellulaire pour se reproduire, puis l’armée de clones éclate, détruisant la cellule hôte dans le processus. Et il y a beaucoup de phages à exploiter pour des thérapies potentielles. Dans les échantillons d’eau, par exemple, certains chercheurs ont estimé qu’il y a 10 phages pour chaque cellule bactérienne / archaea. Mettre qu’en perspective, l’océan ouvert contient 1,2 × 1029 cellules bactériennes et archaeales.

Lectures complémentaires

Des virus jamais vus auparavant qui peuvent tuer les bactéries en provenance de des femmes, mais dans les pays occidentalisés, la thérapie par phage a largement négligés par les chercheurs, compte tenu du succès de antibiotiques. En tant que tels, les phages n’ont pas réussi à recueillir les informations nécessaires. l’attention de la recherche pour établir leur innocuité et leur efficacité. C’est changeant maintenant, quoique lentement, avec l’augmentation de la résistance aux antibiotiques bactéries.

Mais ce phage de bassin n’est pas votre jardin microbien maraudeur. Le phage appelé OMKO1 a la capacité unique de forcer bactéries survivantes résistantes aux médicaments dans l’amerrissage de leur médicament la résistance. C’est critique. L’un des principaux arguments contre se tourner vers le traitement par phage est que les bactéries peuvent évoluer facilement résistance à eux. Les chercheurs ont de nombreuses preuves de cela. Ainsi, certains chercheurs craignent que toute thérapie efficace par phages soit destiné au même destin impuissant que beaucoup de notre fois puissant antibiotiques.

Mais si les phages peuvent tuer les bactéries et faire évoluer les survivants vulnérable aux drogues, un double coup de phage et de drogues pourrait assommer toute infection, résistante ou non. En d’autres termes, “phage tels que OMKO1, qui semblent imposer un compromis cliniquement pertinent présenter une solution efficace à l’évolution inévitable des résistance par des bactéries pathogènes », les chercheurs de Yale conclure.

KO viral

Ces chercheurs, dirigés par le chirurgien Deepak Narayan et écologiste et biologiste de l’évolution Paul Turner, voulait exactement ce type de phage pour le docteur malade. Heureusement, Turner avait arpenté phages à partir d’échantillons de l’environnement susceptibles de causer des bactéries fortes dans un compromis génétique mortelle.

Turner et son laboratoire avaient recueilli des phages dans les eaux usées, la terre, lacs, rivières, ruisseaux et compost. Ils ont trouvé 42 qui pourraient infecter P. aeruginosa, un pathogène opportuniste abondant souvent trouvé résistant aux antibiotiques. Les chercheurs étaient motivé à aller après cet agent pathogène particulier car il est “Sur le point de devenir un problème de maladie courant [pharmacorésistant],” Turner et ses collègues ont écrit en 2016. C’est-à-dire qu’ils le soupçonnent deviendra résistant à tous les traitements antibiotiques potentiels dans le un avenir prévisible.

L’idée de base: les concentrations thérapeutiques d’antibiotiques sont incapable de pénétrer dans les biofilms en raison d’une faible perméabilité et déprimé métabolisme des constituants du biofilm. Le phage OMKO1, cependant, est capable se répliquer dans les bactéries présentes dans le biofilm. Ensuite, le biofilm l’instabilité se produit lorsque le phage OMKO1 se réplique. Enfin, avec le biofilm perturbé, des concentrations thérapeutiques d’antibiotiques peuvent mieux atteindre les bactéries cibles et toutes les cellules résistantes au phage Les infections à OMKO1 devraient être plus sensibles aux antibiotiques (c’est-à-dire moins capable d’efflux). Chan et al.

Photographie peropératoire montrant une greffe aortique et P. aeruginosa infection (flèche) sur le myocarde, prise pendant l’opération pour débrider et laver les tissus infectés. Chan et al.

Image tomodensitométrique comparative montrant une collection infectée (flèche) et un site d’aspiration ciblée pendant le traitement. Chan et al.

Turner et son équipe ont émis l’hypothèse qu’ils pourraient essuyer le sol avec P. aeruginosa résistant s’ils correspondaient au type de phage de résistance aux médicaments des bactéries. Les phages, comme tous les tueurs virus, doivent être capables de reconnaître et de saisir un potentiel cellule hôte avant qu’elle puisse envahir et tuer. Les virus de la grippe sont célèbres Pour ce faire, en fixant sur les acides sialiques qui pendent à l’extérieur de cellules humaines dans les voies respiratoires.

P. aeruginosa déjoue de nombreux antibiotiques en utilisant un peu des machines appelé une pompe d’efflux. Ce dispositif moléculaire fonctionne un un peu comme une pompe de puisard, créant un pore dans la cellule à travers laquelle pompe activement certains antibiotiques avant qu’ils ne puissent causer dommages cellulaires. En tant que telle, la pompe est située à l’extérieur membrane – où les phages peuvent s’y accrocher.

Dans leur enquête, Turner et sa société ont découvert un phage qui aeruginosa infecté en attrapant une partie de cette pompe, une partie appelée la membrane externe porine M. Le phage a été recueilli à partir de Dodge Pond, à environ 65 km à l’est de Yale. Les chercheurs l’ont surnommé OMKOl ou phage n ° 1 dépendant de la knockout de la membrane externe

Si les bactéries mortelles ont la pompe, le phage peut s’accrocher et les tuer. Si les bactéries manquent de la pompe ou ont un mutant, version brisée, cela signifie que le phage ne peut pas entrer et tuer – mais antibiotiques standard peuvent.

Sauver le docteur

Dans les premiers tests de laboratoire, publiés dans Scientific Reports en 2016, Turner et son laboratoire ont montré que la résistance de P. aeruginosa évoluait selon OMKO1, il est devenu plus sensible aux traitements antibiotiques. À vérifier que ce phage pourrait un jour être cliniquement utile, ils testé sur plusieurs souches de P. aeruginosa que ses collègues de Yale avait isolé des patients, y compris un qui avait une maladie chronique infection sur une greffe de l’arc aortique.

Alors que Turner et son laboratoire effectuaient leur travail, le médecin la santé a continué à glisser. Les médecins et les chercheurs ont fait l’audace décision d’essayer le phage. Laboratoire de Turner collecté écoulement d’une bactérie d’une fistule qui s’est formé dans le poitrine et mélangé avec le phage. Le virus de l’étang a tué la plupart des les bactéries et re-sensibilisé les survivants aux antibiotiques. Avec ces résultats de laboratoire prometteurs, l’équipe a eu une urgence approbation du nouveau médicament expérimental par le Food and Drug Administration de traiter le médecin malade avec son phage de bassin.

L’aorte du médecin semblant se désintégrer, Narayan et Les équipes de Turner ont injecté une forte dose d’OMKO1 purifié dans combinaison avec l’antibiotique ceftazidime directement dans le fistule dans la poitrine.

Le lendemain, le médecin avait des signes vitaux stables et n’avait pas plaintes. Il a ensuite été libéré de l’hôpital. Des choses levaient les yeux jusqu’à quatre semaines plus tard, quand sa blessure à la poitrine a commencé à saigner. Les médecins n’avaient d’autre choix que d’effectuer des urgences chirurgie. Avec la poitrine ouverte, les chirurgiens ont découvert qu’un os un fragment de son sternum s’était rompu et avait percé son aorte. Mais ils n’ont trouvé aucune trace de P. aeruginosa infection. Les chirurgiens ont réparé les dégâts et remplacé l’aorte graft. Peu de temps après, ils lui ont enlevé des antibiotiques et il a été hors d’eux depuis.

Les chercheurs ont conclu que le phage était essentiel pour débarrasser le médecin de son infection mortelle. “Eventuel contrôlé les essais portant sur l’application d’un phage comme adjuvants peuvent révéler résultats cliniques améliorés dans les cas d’infection récalcitrante », ils ont écrit.

Pour l’instant, ils concluent que «l’étude de cas actuelle indique les possibilité fortuite pour un seul phage apparemment de résoudre le infection bactérienne, où la compréhension avant le traitement de la mécanisme évolutif… la résistance bactérienne sous-jacente informée le choix du phage utilisé en thérapie expérimentale. ”

Evolution, médecine et santé publique, 2018. DOI: 10.1093 / emph / eoy005 (À propos des DOI).

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